Проблема классификации медицинских продуктов, содержащих гиалуроновую кислоту. Медицинские изделия или лекарственные средства?

Russian
22 January 2019

На современном рынке медицинской продукции присутствует много изделий, содержащих гиалуроновую кислоту (ГК) в различных её формах и концентрациях. Назовём лишь некоторые из этих изделий – протезы синовиальной жидкости для внутрисуставного введения, косметологические филлеры, вископротекторы (вискоэластики) для офтальмологии. Все эти продукты традиционно классифицируются как медицинские изделия (medical device) как в нашей стране, так и в Европе и США. В Государственном реестре медицинских изделий РФ можно найти достаточно примеров зарегистрированных продуктов (http://www.roszdravnadzor.ru/services/misearch).

Причина такой классификации – особые механические вязкоупругие свойства ГК, в которых заключается основной механизм действия. При инъекции в полость пораженного остеоартритом сустава, протез синовиальной жидкости механически «отодвигает» пораженные суставные поверхности друг от друга, позволяя им восстановиться. Косметологический филлер механически заполняет кожные складки (морщины), выравнивая поверхность. Вископротектор становится барьером, механически защищающим чувствительные клеточные слои глаза от потенциально возможной травмы. Таким образом, эти изделия подпадают под определение, данное в Статье 38 Федерального закона "Об основах охраны здоровья граждан в Российской Федерации": «…функциональное назначение которых не реализуется путем фармакологического, иммунологического, генетического или метаболического воздействия на организм человека».

Является ли данная классификация верной? Споры не утихают с момента её появления.

Исследования свойств ГК далеки от завершения. Что является первичным механизмом действия гиалуроновой кислоты – механическое или метаболическое действие? Спектр применения изделий, содержащих гиалуроновую кислоту, очень широк, а её положительные эффекты многообразны и порой неожиданны. Ссылки на ряд исследований механизма действия и эффектов ГК приведены в конце данной статьи.

17 декабря сего года, Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA) опубликовало на своём сайте заявление о намерении пересмотреть классификацию продуктов ГК для внутрисуставного введения при остеоартритах. Предлагается «переклассифицировать» данные продукты из медицинских изделий в лекарственные средства. Соответствующее заявление размещено на сайте (https://s3.amazonaws.com/public-inspection.federalregister.gov/2018-2735...).

В США, данные продукты в течение почти 23 лет классифицируются как медицинские изделия III класса риска, и имеют соответствующий код продукта: «MOZ», и описание «Acid, Hyaluronic, Intraarticular» (Кислота, Гиалуроновая, Внутрисуставная).

(https://www.accessdata.fda.gov/scripts/cdrh/cfdocs/cfPCD/classification....).

По заявлению FDA, последние научные публикации подтверждают гипотезу, что первичным механизмом воздействия ГК на болевой синдром при остеоартрите коленного сустава, является её «химическое действие на организм» (в терминологии Раздела 210(h) FD&C Act). Более того, обезболивающий и противовоспалительный эффект протеза синовиальной жидкости с ГК, сохранялся в течение длительного времени после введения, что по мнению FDA, также не связано с механическим воздействием.

Поскольку болевой синдром при остеоартрите рассматривается многими ведущими специалистами как основной, то все усилия врачей должны быть направлены в первую очередь, на купирование болевого синдрома.  Следовательно, протез синовиальной жидкости, содержащий ГК, и купирующий болевой синдром за счёт ныне подтверждённого «химического», а не механического действия, автоматически лишается статуса медицинского изделия.

Это заявление FDA вызвало бурю возмущения среди отраслевых экспертов и поставило в тупик многих заявителей на регистрацию (получение PMA – Premarket Approval) данных изделий. Эксперты возмущены волюнтаристским подходом FDA, отсутствием каких-либо публичных обсуждений и нарушением формальной процедуры принятия подобного решения. Проблема классификации продуктов с ГК не является новой, и обсуждения ведутся давно, но неожиданное заявление FDA вызвало как минимум, всеобщее недоумение.

Как вариант решения проблемы, FDA предлагает заявителям пересмотреть назначение изделия, показания к применению и состав, а также получить предварительное решение по классификации, подав соответствующую заявку (Pre-RFD) перед подачей досье.

Чего ожидать нам? Протезы синовиальной жидкости для внутрисуставного введения всегда были сложной задачей для государственной регистрации в РФ, и всегда требовалось приводить факты, подтверждающие их механический, а не метаболический путь влияния. Возможно, что подобная «переклассификация» коснётся и нас. В таком случае, хотелось бы услышать мнение Росздравнадзора по этому поводу.

При этом всем следует помнить, что техническая, нормативная и эксплуатационная документация не может быть легко и просто переоформлена с «медизделия» на «лекарство», и юридический статус продукта так просто не изменить. Это трудный и долгий процесс, который может поглотить всё время регуляторных отделов компаний-производителей. Соответственно, вывод на рынок новых продуктов может задержаться, а их себестоимость – возрасти.

М.А. Виноградов,

Старший менеджер по регистрации медицинских изделий ООО «Райфарм».

 

Перечень научных работ, на которые ссылается FDA:

1. Vasi, A.M., M. Popa, M. Butnaru, et al., "Chemical Functionalization of Hyaluronic Acid for Drug Delivery Applications." Materials Science and Engineering, 38: 177-185, 2014.

2. Altman, R.D., V. Dasa, and J. Takeuchi, "Review of the Mechanism of Action for Supartz FX in Knee Osteoarthritis." Cartilage, 9: 11-20, 2018.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5724672/

3. Greenberg, D.D., A. Stoker, S. Kane, et al., "Biochemical Effects of Two Different Hyaluronic Acid Products in a Co-Culture Model of Osteoarthritis." OsteoArthritis and Cartilage, 14: 814-822, 2006.

https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1063458406000367?via%3Dihub

4. Jahn, S., J. Seror, and J. Klein, "Lubrication of Articular Cartilage." Annual Review of Biomedical Engineering, 18: 235-258, 2016.

5. Trouvin, A.-P. and S. Perrot, "Pain in Osteoarthritis. Implications for Optimal Management." Joint Bone Spine, 85: 429-434, 2018.

6. Balazs, E.A., "The Physical Properties of Synovial Fluid and the Special Role of Hyaluronic Acid." In Disorders of the Knee, A. Helfet, pp. 63-75. Philadelphia: Lippincott Company, 1974.

7. Liao, Y.-H, S.A. Jones, B. Forbes, et al., "Hyaluronan: Pharmaceutical Characterization and Drug Delivery." Drug Delivery, 12: 327-342, 2005.

https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10717540590952555%20

8. Moreland, L.W. "Intra-Articular Hyaluronan (hyaluronic acid) and Hylans for the Treatment of Osteoarthritis: Mechanisms of Action." Arthritis Research and Therapy, 5: 54-67,

2003. https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC165033/

9. Altman, R.D., A. Manjoo, A. Fierlinger, et al., "The Mechanism of Action for Hyaluronic Acid Treatment in the Osteoarthritic Knee: A Systematic Review." BMC Musculoskeletal Disorders, 16: 321, 2015.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4621876/

10. Richards, M., J. Maxwell, L. Weng, et al., "Intra-Articular Treatment of Knee Osteoarthritis: From Anti-inflammatories to Products of Regenerative Medicine." The Physician and Sportsmedicine, 44: 101-108, 2016.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4932822/

11. Nicholls, M., A. Fierlinger, F. Zaizi, et al., "The Disease Modifying Effects of Hyaluronan in the Osteoarthritic Disease State." Clinical Medicine Insights: Arthritis and Musculoskeletal Disorders, 10: 1-10, 2017.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5555499/

12. Migliore, A. and S. Procopio, "Effectiveness and Utility of Hyaluronic Acid in Osteoarthritis." Clinical Cases in Mineral and Bone Metabolism, 12: 31-33, 2015.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4469223/

13. Schaible, H.-G., F. Richter, A. Ebersberge, et al., "Joint Pain." Experimental Brain Research, 196: 153-162, 2009.

14. Chen, L., J. Xue, Z. Zheng, et al., "Hyaluronic Acid, an Efficient Biomacromolecule for Treatment of Inflammatory Skin and Joint Diseases: A Review of Recent Developments and Critical Appraisal of Preclinical and Clinical Investigations." International Journal of Biological Macromolecules, 116: 572-584, 2018.

15. Strauss, E., J. Hart, M. Miller, et al., "Hyaluronic Acid Viscosupplementation and Osteoarthritis: Current Uses and Future Directions." The American Journal of Sports Medicine, 37: 1636-1644, 2009.

Image: